浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院（浙江省婦女保健院、浙江省婦女醫(yī)院）是浙江省婦產科醫(yī)療、教學、科研及計劃生育、婦女保健工作的指導中心，是在華東區(qū)乃至全國有較大影響力的三級甲等婦產科?？漆t(yī)院。
浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院（浙江省婦女保健院、浙江省婦女醫(yī)院）是浙江省婦產科醫(yī)療、教學、科研及計劃生育、婦女保健工作的指導中心，是在華東區(qū)乃至全國有較大影響力的三級甲等婦產科?？漆t(yī)院。
外婆、媽媽、女兒，祖孫三代被癌癥基因困擾。正打算懷孕生子的女兒不想將這癌癥基因再遺傳給下一代，如何才能打破這一“魔咒”？
祖孫三代先后患病
源頭竟指向同一致癌基因
2021年，當時23歲的鶯歌婚后打算備孕，可是過了一年多，肚子一直沒動靜。去年6月，她和丈夫一起到浙大婦院檢查，發(fā)現(xiàn)有子宮腺肌癥、子宮內膜異位癥，卵巢內還有囊腫，被診斷為原發(fā)性不孕癥。同時，檢查還發(fā)現(xiàn)丈夫的精子質量也不好。這意味著，夫妻倆如果要想生寶寶，很可能要借助輔助生殖技術（試管嬰兒）。
很快，鶯歌就接受了腹腔鏡手術，剔除了右側卵巢囊腫，還接受了腹腔鏡下盆腔內異病灶電凝術和腹腔鏡下盆腔粘連松解術等治療。
一個月后，鶯歌回到浙大婦院做助孕前的檢查。可乳腺B超檢查結果出來，又成了她備孕路上的“攔路虎”。檢查發(fā)現(xiàn)她的雙側乳房有多個乳腺結節(jié)，尤其右側乳頭還有少量清水樣溢液。隨后又在浙大婦院做了右乳溢液導管剝離手術，術后病理顯示為“導管內乳頭狀瘤”。
盡管不是惡性腫瘤，但鶯歌的內心還是非常不安，因為她的母親就患有卵巢癌和乳腺癌。
2018年，鶯歌媽媽不幸確診卵巢癌，她在浙大婦院先后做了4次手術，還經歷了12次化療和2年的免疫治療，這些年來一直在與卵巢癌進行著苦苦的抗爭。
2022年3月，鶯歌媽媽在體檢時又發(fā)現(xiàn)單側乳腺結節(jié)，雖然只是1級的乳腺結節(jié)，常規(guī)來說定期隨訪就可以。但有了之前卵巢癌的經歷，她還是毫不猶豫地決定做手術，把隱患徹底排除。沒想到，病理結果出來還真是惡性腫瘤！
在鶯歌的家族里，厄運不僅只降臨在她媽媽的身上。20年前，鶯歌外婆查出輸卵管癌，當時也是在浙大婦院做了手術。
祖孫三代先后患病，會不會有遺傳？帶著這個疑問，鶯歌和媽媽進行了基因檢測，結果提示：母女兩人均有BRCA1基因突變。
（鶯歌的腫瘤基因家系圖）
不想把致癌基因遺傳給下一代
如何打破“魔咒”？
大家知道，BRCA1基因突變和乳腺癌和卵巢癌均密切相關。20世紀90年代，國外研究者發(fā)現(xiàn)了這種直接與遺傳性乳腺癌有關的基因，有BRCA1和BRCA2基因突變者，罹患乳腺癌和卵巢癌的幾率都會較普通人提高。
著名影星安吉麗娜朱莉就因為攜帶BRCA1突變基因，致使她一生中患乳腺癌的概率高達87%，于是她先后進行了乳腺切除和卵巢切除手術，來預防乳腺癌和卵巢癌的發(fā)生。
當鶯歌和媽媽拿到基因檢測結果后，她們都不希望將這個致癌基因再遺傳給下一代。能不能通過生殖輔助技術，將胚胎的BRCA1基因剔除，降低寶寶未來的患癌風險？為此，鶯歌在媽媽的陪同下，找到了中國科學院院士、浙江大學醫(yī)學院院長黃荷鳳教授團隊。
黃荷鳳院士介紹，通過第三代試管嬰兒技術，可以阻斷明確的致病基因，像杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）、血友病、多囊腎等單基因遺傳疾病，浙大婦院從上世紀90年代初就已經常規(guī)開展。
“但是腫瘤比較特殊，它屬于多基因遺傳病?！秉S荷鳳院士說，腫瘤的發(fā)生具有家族聚集性和遺傳易感性，某些基因突變會增加患癌癥的風險。比如攜帶BRCA1和BRCA2基因突變，會使女性70歲以前患乳腺癌的風險分別達到44%-78%和31%-56%。
但這些變異只占家族性聚集性乳腺癌病例的一小部分，因為除了BRCA1、BRCA2基因突變會增加患癌風險外，還有許多與乳腺癌易感性相關的遺傳變異位點。此外，還疊加了環(huán)境因素等其他綜合因素。
也就是說，雖然通過第三代試管嬰兒技術可以剔除BRCA1基因，但仍不能排除多基因遺傳導致的癌癥風險。
構建風險評估綜合模型
遺傳性腫瘤源頭防控實現(xiàn)新突破
有沒有辦法從單基因到多基因，進一步降低癌癥風險呢？
黃荷鳳院士提出了一個新思路——在輔助生殖過程中，對復雜疾病通過多基因遺傳風險評分方法，對胚胎進行多基因疾病遺傳風險評估，篩選疾病風險最低的胚胎移植，從而實現(xiàn)多基因遺傳病的一級防控。
2022年，黃荷鳳院士團隊已經成功運用這項技術，為糖尿病的源頭防控提供了可行的創(chuàng)新舉措。這一次，在家系驗證和生殖倫理均獲通過后，團隊將從鶯歌的案例入手，向遺傳性腫瘤的源頭防控更進一步。
然而，如何構建能夠準確預測疾病發(fā)生的多基因風險評分（PRS）模型，成為一大難題。
黃荷鳳教授團隊通過英國生物標本庫（UK Biobank）中18,483例女性乳腺癌患者樣本和 246,222個對照樣本的遺傳信息和樣本信息，建立了用于胚胎的乳腺癌風險評估模型，用于胚胎的乳腺癌風險評估。
“考慮到亞洲人群乳腺癌的特點，我們在乳腺癌綜合風險預測模型基礎上，增加了313例亞洲人群乳腺癌數(shù)據信息，對該模型進行校正，結合乳腺癌易感基因變異風險和乳腺癌家族史，構建了更適合亞洲人群的乳腺癌風險評估綜合模型，將更適用于中國人群?！秉S荷鳳院士說。
大數(shù)據篩選出腫瘤低風險胚胎
目前已成功受孕
經過長達數(shù)個月的攻關，乳腺癌終生患病風險評估綜合模型終于構建完成?；谠撃Ｐ停赏瑫r評估胚胎乳腺癌的單基因及多基因致病風險。
今年3月，通過乳腺癌綜合風險預測模型風險評估，黃荷鳳院士團隊從鶯歌的三個胚胎中，篩選出了一枚綜合評估低風險胚胎。
但是要成功進行胚胎移植，宮腔環(huán)境也至關重要。此時鶯歌的子宮內膜生長過厚且不均，宮腔內還有息肉，暫時還不適合胚胎著床。于是再次進行宮腔鏡治療，摘除息肉。后來在浙大婦院生殖內分泌科朱依敏主任醫(yī)師的精心治療下，將子宮環(huán)境調整到最佳狀態(tài)，終于在11月6日成功移植胚胎。
(超聲檢查顯示鶯歌已成功懷孕)
11月26日，好消息傳來，鶯歌已成功懷孕。得知這一好消息，鶯歌和媽媽感慨不已。對她來說，這一路走來實屬不易，現(xiàn)在她最期待的就是寶寶能順利、健康地出生。
據了解，這是我國在遺傳性腫瘤源頭防控方面取得的創(chuàng)新突破，也是黃荷鳳院士團隊“從生命源頭降低慢病、癌癥風險，阻斷遺傳性出生缺陷”之路上又邁出了一大步。
如果家庭中多人患癌
建議做個多基因病風險評估
在11月30日召開的浙江省出生缺陷防治臨床醫(yī)學研究中心學術交流論壇上，鶯歌的案例成為與會專家們探討的焦點。這也是我國首例乳腺癌綜合模型風險評估的PGT試管嬰兒成功妊娠。
黃荷鳳院士介紹，通過運用綜合模型風險評估，可以預測子代患有多基因遺傳病的風險，這項技術的廣泛應用，將大大提升出生人口質量。對于有家族遺傳?。ㄈ缂易逯杏卸嗳祟净紣盒阅[瘤）、又有生育計劃的適齡人群來說，用多基因風險評分來評估胚胎的遺傳性腫瘤風險，具有非常重要的現(xiàn)實意義。
“某些癌癥具有家族聚集性傾向。如果一個家系中較多成員，在相同或不同器官發(fā)生惡性腫瘤，就更推薦其在生育前進行風險評估。通過更精準地評估個體的患病風險，將有助于作出正確的風險管理決策。一級預防腫瘤易感子代的出生，可以有效降低家族性腫瘤代代傳遞的風險，從源頭防控出生缺陷?！?/span>
2024年6月，浙江大學成立了醫(yī)學遺傳與發(fā)育研究院，設在浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院錢江院區(qū)，占地5000平米。黃荷鳳院士團隊將重點聚焦生殖遺傳、發(fā)育源性疾病、出生缺陷防控三大研究方向，針對目前存在的發(fā)育源性疾病機制不清、無臨床預警，以及大多出生缺陷分子病理機制不明、鮮有治愈方法的挑戰(zhàn)，就醫(yī)源性生殖干預的生殖遺傳效應、遺傳病的早期預警與優(yōu)生干預、發(fā)育源性疾病發(fā)生機制及防控、出生缺陷防控等開展研究，繼續(xù)對其他多基因病開展綜合模型風險評估的PGT技術，實現(xiàn)遺傳性疾病/發(fā)育源性疾病的機制突破和出生缺陷的源頭防控，提高出生人口質量，助力“健康中國”建設。
記者 俞茜茜 通訊員 孫美燕
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